近日，我校交叉科学研究院柯细松、屈祎团队提出了大规模靶向“不可成药”蛋白的全新策略。相关论文以“Drugging the proteome via large-scale chemoproteomics”为题发表于Cell Press综述系列期刊Trends in Biochemical Sciences。

基因组学和蛋白质组学计划极大加速了疾病治疗靶点的鉴定，但大部分蛋白被认为“不可成药”，极大地限制了创新药物开发。作者团队长期针对β-catenin等“不可成药”蛋白的靶向小分子发现，2023年在上海中医药大学重点专项的资助下，牵头启动了“中药靶标1000计划”，利用大规模化学蛋白组学技术构建了包含1000个小分子及其6000个靶标蛋白中药靶标库。基于此，作者提出大规模化学蛋白质组学策略有望大规模靶向“不可成药”蛋白，甚至靶向整个蛋白组。

在过去的几十年里，大规模基因组测序和功能缺失筛选极大加速了疾病治疗靶点的鉴定，但高达80%蛋白缺乏靶向小分子。其主要原因在于目前的药物发现策略大多是基于结构的药物设计（SBDD），但该策略面临结构可及性的巨大挑战。与SBDD不同，基于细胞蛋白的药物－蛋白互作测定强调在接近天然的温和条件下，其中蛋白的共价或非共价相互作用得以保留，以维持翻译后修饰、蛋白互作、凝聚或聚集状态。目前已经有多种简便可行的技术可以细胞蛋白与药物结合的测定，并都可以联用全蛋白组学技术。重要的是，这种策略无需蛋白纯化或稳定结构，理论上适用于所有蛋白质，包括那些含有IDR的“不可成药”蛋白（见图1）。作者进一步指出，基于细胞蛋白的药物发现策略，通过大规模化学蛋白质组学技术，有望大幅拓展配体－蛋白相互作用的数据库，实现对全蛋白组的靶向小分子开发（见图2）。

图1. 基于细胞蛋白的药物发现策略。

图2. 通过大规模化学蛋白组学策略实现对大规模靶向“不可成药”蛋白。

与此同时，作者强调与AI结合。蛋白质组规模的配体－蛋白互作矩阵过于庞大，AI在预测片段混杂性和去噪方面极为有用。机器学习还能把观测图谱转化为机制和泛化模型，揭示隐藏结合模式、细胞相互作用特征和亚细胞分布规律。另外，AI能够生成小分子-蛋白识别规则，预测超出已测定配对范围之外的新细胞内相互作用并优先排序无先导配体的蛋白。AI还可提取肽段级“结合指纹”并估算结合区域。不过，大规模化学蛋白质组学在靶向全蛋白质组时仍存在漏洞，需要通过功能表型分析结合功能缺失实验进行验证，以区分因果靶标与其他非特异性结合事件。AI建模受限于高质量标注数据稀缺，非特异性标记需对照过滤，可整合多组学数据库尤其是PTM、PPI、蛋白寡聚和复合物数据库，进而大幅拓展数据规模和药物－靶标结合模型的精度。

上海中医药大学为该论文唯一署名单位。我校博士后李玉书、硕士研究王嘉琦和博士后王甜甜为论文共同第一作者，中药化学生物学研究中心研究员柯细松和屈祎为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、上海市优秀学术带头人、上海市教委科研创新计划重大项目和上海中医药大学有组织科研重点专项的资助和支持。（科技处、交叉科学研究院）