食管癌是我国高发的上消化系统恶性肿瘤。在病理分型上，我国约90%的食管癌患者是食管鳞癌（ESCC）。ESCC患者的预后差，总体5年生存率仍低于30%。之前的研究发现，ESCC具有显著的代谢重编程特征。然而，驱动ESCC进展的关键代谢特征仍有待深入阐释。因此，深入解析ESCC的代谢规律，发现新的治疗靶点并开发新的靶向治疗药物，是当前亟待解决的重要科学问题。

近日，我校附属龙华医院金星、陈文连研究团队在国际期刊Genes & Diseases在线发表题为“Unveiling the pyrimidine metabolism: A key metabolic signature and NT5E as a potential target in esophageal squamous cell carcinoma”的研究论文。研究团队自2019年起系统构建ESCC病证结合队列和生物样本库。研究针对ESCC患者的配对癌与癌旁组织，通过代谢组、蛋白质组、转录组等多组学联合分析，深入描绘了ESCC的代谢图谱。该研究发现，嘧啶代谢是ESCC中最为显著激活的代谢通路之一；进一步发现肿瘤组织内嘧啶代谢活性的升高，与患者不良预后密切相关。

嘧啶代谢紊乱促进ESCC邪毒蓄积。立足中医“治病求本”核心思想，研究团队借助代谢流分析技术，精准锁定介导嘧啶代谢毒邪的关键酶5'-核苷酸酶（NT5E，也称CD73）。该代谢酶已被发现在多种癌症中显著高表达，但在ESCC中鲜有研究。通过分析公共数据库及自建的临床样本库，研究团队发现NT5E在ESCC组织中显著上调，且瘤内高表达预示患者不良预后。功能实验表明，敲除NT5E可显著抑制ESCC细胞增殖，且该抑制效应可被嘧啶代谢物逆转。这些结果表明NT5E是嘧啶代谢的核心节点，是加剧ESCC毒邪之关键。

研究团队在国医大师刘嘉湘教授“扶正治癌”理论指导下，致力于扶正中药对肿瘤代谢的调控作用以及靶向代谢的新中药研究。在本课题中，研究团队通过对中医本草化合物库的筛选，发现扶正中药淫羊藿的活性成分淫羊藿素（Icaritin）以NT5E依赖的方式抑制ESCC细胞增殖。体外实验显示，淫羊藿素处理可快速改变ESCC细胞的代谢，并抑制一系列代谢物的表达；通路富集分析表明，抑制程度排首位的代谢通路是嘧啶代谢。机制上，淫羊藿素不影响NT5E转录，但可显著下调其蛋白水平，进而阻断ESCC细胞的嘧啶补救合成通路。分子对接及点突变实验揭示，淫羊藿素直接结合NT5E、并加速其泛素化降解。接着，体内实验证实淫羊藿素给药可显著抑制ESCC异种移植瘤内的NT5E表达，进而抑制移植瘤的生长。用药安全性分析发现，淫羊藿素体内给药具有很好的安全性。

根据文献报道，NT5E同时也是免疫抑制微环境的关键靶点。淫羊藿素靶向干预NT5E可能同时改善肿瘤免疫逃逸。因此，研究通过对扶正中药成分淫羊藿素作用靶点的解析，丰富了中医“扶正治癌”理论的科学内涵，为“扶正祛邪”治则提供了扎实的实验依据。

综上所述，该研究融合中医理论与现代组学技术，阐明嘧啶代谢是ESCC的关键代谢特征，并揭示扶正中药淫羊藿中活性成分淫羊藿素通过靶向降解NT5E发挥抗ESCC的作用。淫羊藿素已获国家药品监督管理局批准用于肝癌临床治疗。研究为扩展其适应症治疗ESCC提供实验依据，也为中西医结合抗肿瘤研究提供了新的思路。

附属龙华医院硕士生郑苗苗、肿瘤科刘丹医师为论文共同第一作者。附属龙华医院金星副研究员、陈文连研究员为论文共同通讯作者。（龙华医院）