近日，我校中药学院胡凯莉团队通过结合癌症相关成纤维细胞（CAFs）细胞膜的同源靶向效应和茴香酰胺与sigma受体的高亲和作用，设计了精准靶向CAFs的纳米调节器（TET@ACNP），从打破基质物理屏障、克服多西他赛（DTX）耐药和增强抗肿瘤免疫等多方面实现了三阴性乳腺癌的综合治疗。研究成果Precision targeted cancer-associated fibroblast nano-regulator enhanced chemo-immunotherapy for triple-negative breast cancer发表在生物医学领域国际期刊Biomaterials。

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种极具侵袭性的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的15%至20%。化疗和免疫疗法的联合应用是临床治疗TNBC的有效选择。然而，TNBC 易对化疗产生耐药性，并存在免疫抑制微环境，这极大限制了化疗联合免疫疗法的效果。CAFs作为TNBC肿瘤微环境的主要组成部分，通过形成致密的基质物理屏障、诱导化疗耐药性并促进形成肿瘤免疫抑制性微环境，影响肿瘤生长并限制多种临床治疗手段的疗效。因此，基于靶向调控CAFs的治疗策略在TNBC治疗中具有广阔前景。然而，由于缺乏特异性标记物，精准靶向调控CAFs仍面临挑战。

中药活性成分汉防己碱具有多通路多靶点的作用特点，前期研究结果显示其在抑制CAFs活化，缓解CAFs引起的化疗耐药等方面具备显著优势。但汉防己碱水溶性较差，无CAF靶向性，限制了其进一步应用。研究通过结合CAF细胞膜的同源靶向效应和茴香酰胺与sigma受体的高亲和作用，将对CAF具有显著调控作用的中药活性成分汉防己碱负载其中，设计了精准靶向CAFs的纳米调节器（TET@ACNP），通过重编程CAFs增强DTX的化疗效果及抗TNBC免疫，实现了TNBC的综合治疗。一方面，TET@ACNP抑制活化CAFs的同时破坏了胶原蛋白等形成的基质物理屏障，为化疗药物和免疫细胞向肿瘤浸润铺平道路。另一方面，TET@ACNP通过抑制Wnt/β-catenin通路克服DTX耐药性，实现抗肿瘤增殖与转移效应。此外，TET@ACNP联合DTX可抑制免疫逃逸关键蛋白IGF2的表达，在增强抗肿瘤免疫的同时解除免疫抑制性微环境，为TNBC免疫治疗创造条件。总体而言，研究提出了精准靶向CAFs的新思路，解决了CAFs靶向困难的难题，为以CAFs为癌症治疗靶点的临床研究提供了参考。同时，该研究提出了基于精准靶向调控CAFs联合化疗的癌症综合治疗策略，这有望发展为通用治疗平台，提升各类富基质肿瘤中不同化疗药物的疗效。

中药学院硕士研究生先鹏和博士研究生邹灵辉为论文共同第一作者，胡凯莉研究员和交叉科学研究院倪淑婷实验师为论文通讯作者。我校为论文唯一通讯单位。研究工作得到上海市教育委员会“曙光计划”、上海市东方英才拔尖计划和上海中医药大学医养结合项目的资助。（科技处、中药学院）