喜讯 | 杨永清教授团队“通过针刺实践发现治疗哮喘的新靶标”获评为2020年度中医药十大学术进展
我校杨永清教授团队“通过针刺实践发现治疗哮喘的新靶标”获评为2020年度中医药十大学术进展。
研究团队
上海中医药大学杨永清教授团队长期致力于针灸防治哮喘临床和基础研究工作。团队将针灸效应作为一种生命活动现象，研究这一生命活动过程从基因表达、蛋白质功能表现到蛋白质相互作用的信息反应序列及其规律，建立了针灸效应物质基础研究新领域，其目标是利用功能基因组学、蛋白质组学、生物信息学、结构生物学、计算化学和化学生物学等理论与技术，研究针刺效应从响应基因、应答蛋白，到蛋白质相互作用的生物信息传导途径和机制，为阐明针灸治疗疾病的现代生物学机制提供新的战略性研究思路，并为解决当代生命科学重大疑难问题寻求新的突破。本研究成果明确了针刺具有良好的抗哮喘临床疗效，阐释了针刺抗哮喘多环节、多靶点生物学调控机制，并基于针刺抗哮喘效应蛋白发现了气道平滑肌收缩舒张调控新靶标。
学术进展
简介：上海中医药大学研究团队结合针灸防治哮喘的长期工作积累，构建了从针灸经验传承、临床疗效、效应调节、生物过程、物质基础到靶标发现的科学路径。依此路径，该团队发现并证明Transgelin-2是治疗哮喘的新靶标，TSG12结合并激动新靶标，Nature Reviews Drug Discovery 将该研究作为亮点专题进行了报道。该研究发现了治疗哮喘的新靶标，也提出了具备自主知识产权药物靶标，同时有助于阐明针灸的科学机制。
针灸是我国临床治疗疾病的常用方法之一，其临床有效性已经被世界多国接受或成为医疗方法之一被推广应用。如何在传承精华的基础上，实现针灸医学守正创新，既要科学认识针灸，从科学出发研究针灸学问题，更要科学发展针灸，从针灸出发研究医学与生命科学问题。以期从针灸出发，服务健康中国，引领世界科学前沿，实现《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》中提出的发挥中医药原创优势、推动我国生命科学实现创新突破的伟大目标。
杨永清教授团队结合自身多年对针灸学与生命科学的思考和长期从事针刺防治哮喘工作的实践，系统构建了源自针灸的靶标发现科学路径，包括经验传承、临床疗效、效应调节、生物过程、物质基础、靶标发现等依次递进的六个方面：
1.经验传承：促进中医药传承创新发展，创新的源泉在传承。项目组承继全国首批名老中医邵经明教授学术流派，学习“三穴五针”法针刺治疗哮喘临床经验，并深切感悟到，其所蒙受的不仅仅是名医的临床经验，更应当是其品德修为、人格魅力的恩泽。
2.临床疗效：项目组多年的临床研究证明，“三穴五针”法针刺治疗哮喘的即时总有效率为85%，一年临床控制率为39%，三年临床痊愈率22%。多中心随机临床对照研究证明，该方法治疗哮病急性发作、肺脾亏虚型慢性哮病，效果分别优于茶碱缓释片和常规针刺。该方法针刺治疗哮喘已经成为国家中医药管理局适宜推广技术在全国推广应用。
3.效应调节：针灸效应是针灸作用于机体所产生的与疾病相关的反应效果，在一定程度上反映针灸治疗与疗效间的因果关系。临床研究表明，“三穴五针”法针刺治疗哮喘能明显改善患者的呼吸功能，改善患者免疫学、甲皱微循环、血液流变学指标，显著抑制哮喘患者血清Th2 类细胞因子，促进 Th1/Th2 细胞免疫状态趋于平衡。
4.生物过程：针灸作用是针灸刺激在机体产生的生物反应，也是一种生命活动现象。项目组利用蛋白质组、转录组学技术研究了针刺对大鼠哮喘模型生物过程的影响，结果发现针刺抗哮喘效应包括了抗原递呈减弱、免疫抑制调节、平滑肌收缩舒张调控等三类关键生物过程。
5.物质基础：针灸效应物质基础研究是研究针灸效应这一生命活动过程从基因表达、蛋白质功能表现到蛋白质相互作用的信息反应序列及其规律的科学。转录组和蛋白质组研究发现，“三穴五针”法针刺治疗哮喘的物质基础包括NRG2、KCNJ11、RECQL4、GFI1、THBD、KLRC1、CC10、S100A8、S100A11、RAGE、S100A9、MT-2、Dusp1等特异性响应基因和应答蛋白。
6.靶标发现：源自针灸的靶标发现，将靶标发现的分子策略与基于生理病理调节作用的整体策略有机地结合在一起，成为结合临床有效性的靶标发现新策略。项目研究发现，金属硫蛋白2（Metallothionein-2，MT2）是针刺抗哮喘效应的特异性调节蛋白。激光共聚焦发现MT2与气道平滑肌细胞膜结合。放射受体分析证明MT2在气道平滑肌上存在单一结合受体。免疫共沉淀、放射竞争结合实验、表面等离子共振分子相互作用等研究确认该受体是肌动蛋白结合蛋白2(Transgelin-2, TG2)。进一步从6000余个化合物中筛选出了可能与TG2结合的小分子，获得了称为TSG12的TG2激动剂，TSG12与TG2特异结合，舒张气道平滑肌效应明显优于传统β2激动剂，验证了源自针灸的靶标发现临床应用价值。
Science Translational Medicine杂志做了题为Tickling transgelin-2 for asthma relief的评论，认为靶向Transgelin-2受体的治疗为解决哮喘当前困境开辟了一条新的路径。国际著名评论期刊Nature Review Drug Discovery在其研究亮点栏目中以“Asthma: Alternative route to airway relaxation”为题点评了杨永清教授领衔团队在抗哮喘靶标发现和小分子药物研究方面取得的重大进展，指出“目前临床亟需能够有效控制哮喘症状、副作用小的舒张气道平滑肌新型药物，这项研究最大意义在于发现Transgelin-2受体激动剂不但能满足上述要求，新疗法效果还可能超过目前临床现有治疗方法”。国家自然科学基金委员会在“基金要闻/资助成果”栏目中报道上述成果，指出Transgelin-2是我国学者发现并验证的第一个支气管哮喘新靶标。
源自针灸的治疗哮喘新靶标发现，建立在针灸治疗临床有效的基础上，将靶标发现的分子策略与针灸生理病理调节作用的整体策略有机地结合在一起，以针灸效应响应基因和应答蛋白为靶标筛选起点，其筛选范围建立在安全有效前提下，可最大限度提高靶标验证、临床研发的成功率，在阐明针灸效应机制的同时，创立以针灸治疗为基础的靶标发现新策略，将在靶标筛选路径和提高靶标验证成功率方面拥有源创性的自主知识产权。本成果将在上述发现基础上，进一步优化靶标激动剂，获得全新结构与更优功能的先导化合物，实现从源自针灸的靶标发现到新药创制的临床转化，服务健康中国战略。
本成果是应用生命科学技术阐释中国传统针灸学机制的有力尝试，对保持我国在针灸研究领域的国际领先地位，率先在针灸研究领域拥有原创性的自主知识产权具有重要的战略意义，同时为解决当代生命科学重大疑难问题寻求新的突破和创新药物的发展提供新的研究思路。